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          在用计算机模拟原子尺度上设计的药物

          在原子水平上,在我们体内的分子是在不断运动,并正在经历不断的变化。运动是令人难以置信的丰富;它们的范围从侧链的异构化,以大的分子间复合物的形成和破坏,该分子本身的出生和死亡。这些运动的深刻理解,可以从根本上通过合理的设计,其中药物针对特定的受体,而被选择用于特定分子的影响改善我们的健康和疾病的认识。

          迪克森实验室(亚历克斯·迪克森,助理教授,生物化学与分子生物学系和 计算数学,科学和工程部门),皇冠足彩app使用的计算技术,例如分子动力学模拟的生物分子(蛋白质,RNA和DNA)的运动。这些数值试验扩展我们的知识超出了X射线晶体学和核磁共振提供的“快照”,并提供一个分子系统访问构象的整个景观。我的目标是使用这种技术来获得结合的小分子药物,将被用于设计小分子疗法的深刻理解。

          分子动力学(MD)的研究的主要限制因素是时间尺度的限制。因为MD采取小步前进的时间(每步约1飞秒)工作时,我们必须计算时间步长十亿甚至生成轨迹即第二长的百万分之一!为此,MD历来限于观察对纳秒发生到微秒的时间尺度的过程。

          断裂时间刻度屏障具有增强抽样方法,分子动力学

          迪克森实验室专门开发能够克服这一障碍的时间表计算方法。我们使用wexplore方法,观察的时间尺度秒发生在几分钟配解除绑定事件,这是长超过一百万倍的标准MD技术的范围。 wexplore是建立在向前移动在时间上以并行的方式轨迹的集合,使其适合于大规模计算集群像皇冠足彩app的高性能计算中心。

          这种能力使我们能够回答的配体结合的生物物理学基本问题。通过检查配体结合的过渡状态中,我们可以发现,确定药物撑多久结合其目标分子间的相互作用,并预测变化,可以延长停留时间的药物。我们可以研究在配体中的蛋白质稳定性的变化通过检查支配结合亲和力(“结合和粘合”)和来自配体的存在导致的间接造成不稳定的影响(“结合和断裂”)局部稳定力之间的相互作用结合。

          可视化使用网络结构合奏

          进行任何大的分子模拟之后,另一个挑战提出了自己:我们如何分析和消化数据的产生了大量的数量是多少?使用聚类技术和网络建模,所述迪克森实验室采用的构象空间网络的可视化整个自由能的表面。这些网络的节点表示特定分子构象,并在网络显示哪些构象可以互换的链接(或“边缘”)。如创建的网络图,该互换节点被拉到一起,以及其他被推开,从而揭示了自由能景观的底层结构,而无需投影到的变量所选择的集。

          这给了我们新的方式来可视化动态,提供了一种简单的方法来判断不同的环境因素,如pH值,温度,或分子聚集的影响。

          从分子模拟向外连接

          并行数据收集和数据的标准化实验进展导致了一个“数据库文化”:蛋白质 - 蛋白质相互作用,整个种群的遗传多样性,药物蛋白相互作用,在癌症中的体细胞突变和生物学通路的数据库都是可自由使用,不断成长。然而,虽然在分子动力学的进步使我们能够确定一个和两个身体的系统,方法热力学和动力学信息,以扩大这些成果的多体,生物后果是没有得到很好的开发。

          迪克森实验室还结合动力学数据到生物反应的网络模型。这可以通过从各反应组分建立整体模式从根本上延伸模拟到更大的时间尺度和系统大小的范围。我们在药物结合的药代动力学模型,包括如药物吸收,分布,代谢,排泄和毒性(ADMET)属性特别感兴趣,以及结合。

          这些全面的多尺度模型采用的物理为基础的(动态)和机器学习方法(对于ADMET)的创新相结合,并能够让我们以最佳平衡的毒性和疗效,扩大治疗窗的药物设计过程的早期阶段。

          - 通过冰装置: 学院为使能的网络调研

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